Connectivity Inference in Mass Spectrometry Based Structure Determination

We consider the following Minimum Connectivity Inference problem (MCI), which arises in structural biology: given vertex sets Vi ⊆ V, i ∈ I, nd the graph G = (V,E) minimizing the size of the edge set E, such that the sub-graph of G induced by each Vi is connected. This problem arises in structural biology, when one aims at nding the pairwise contacts between the proteins of a protein assembly, given the lists of proteins involved in sub-complexes. We present four contributions. First, using a reduction of set cover, we establish that MCI is APX-hard. Second, we show how to solve the problem to optimality using a mixed integer linear programming formulation (MILP). Third, we develop a greedy algorithm based on unionnd data structures (Greedy), yielding a 2(log2 |V |+ log2 κ)-approximation, with κ the maximum number of subsets Vi a vertex belongs to. Fourth, application-wise, we use the MILP and the greedy heuristic to solve the aforementioned connectivity inference problem in structural biology. We show that the solutions of MILP and Greedy are more parsimonious than those reported by the algorithm initially developed in biophysics, which are not quali ed in terms of optimality. Since MILP outputs a set of optimal solutions, we introduce the notion of consensus solution. Using assemblies whose pairwise contacts are known exhaustively, we show an almost perfect agreement between the contacts predicted by our algorithms and the experimentally determined ones, especially for consensus solutions. Key-words: Connectivity Inference Connected induced sub-graphs, network design, APX-hard, Mixed integer linear program, Greedy algorithm, Mass spectrometry, Protein assembly, Structural biology, Biophysics, Molecular machines ∗ INRIA Sophia-Antipolis Méditerranée † Univ. Nice Sophia Antipolis, CNRS, I3S, UMR 7271, 06900 Sophia Antipolis, France ‡ Correspondence to [email protected] or to [email protected] ha l-0 08 37 49 6, v er si on 1 22 J un 2 01 3 Inférence de la connectivité pour la détermination de structure en spectrométrie de masse Résumé : Nous considérons le problème d'Inférence de Connectivité Minimale (Minimum Connectivity Inference ou MCI) qui se pose en biologie structurale: étant donnés des ensembles de sommets Vi ⊆ V, i ∈ I, trouver le graphe G = (V,E) minimisant la taille de l'ensemble des arêtes E, de telle sorte que le sous-graphe de G induit par chaque ensemble Vi soit connexe. Ce problème se pose en biologie structurale pour la determination des contacts plausibles entre les protéines d'un assemblage à partir des listes de protéines présentes dans des sous-complexes. Nous présentons quatre contributions. Premièrement, nous montrons que le problème MCI est APX-hard en utilisant une réduction de set cover. Deuxièmement, nous présentons une formulation en programme linéaire mixte (MILP) permettant de résoudre MCI de façon optimale. Troisièmement, nous proposons un algorithme glouton (Greedy) basé sur des structures de données Union-Find. Nous montrons que cet algorithme est une 2(log2 |V | + log2 κ)-approximation de l'optimal, où κ est le nombre maximum d'ensembles Vi contenant un sommet donné. Quatrièmement, d'un point de vue appliqué, nous utilisons l'approche MILP et l'algorithme glouton pour résoudre le problème MCI en biologie structurale. Nous montrons que les solutions calculées par MILP et Greedy sont plus parcimonieuses que celles produites par l'algorithme utilisé à ce jour en bio-physique lequel n'est pas quali é en terme d'optimalité. Les algorithmes MILP et Greedy générant des ensembles de solutions, nous introduisons la notion de solution consensus. En utilisant le cas d'assemblages dont les contacts sont connus de façon exhaustive, nous montrons un accord presque parfait entre les contacts determinés par nos algorithmes et ceux determinés expérimentalement, en particulier pour les solutions consensus. Mots-clés : Inférence de la connectivité, Sous-graphe induit connexe, APX-hard, programme linéaire mixte, algorithme glouton, spectrométrie de masse, assemblage protéique, biologie structurale, biophysique, machine moléculaire ha l-0 08 37 49 6, v er si on 1 22 J un 2 01 3 Minimum Connectivity Inference 3